Avanzan en el estudio de la relación entre genética y defectos congénitos

El periodo embrionario es un proceso clave del desarrollo, ya que se trata de la etapa en la que se forman todos los aparatos y sistemas de un organismo. El éxito de este proceso depende en buena medida de la presencia y buen funcionamiento de diversos elementos genéticos. De no ser así, se pueden originar malformaciones o defectos congénitos (DC) como defectos en el tubo neural o en el corazón, microcefalia y reducción de extremidades.

La Organización Mundial de la Salud estima que cada año mueren en el mundo más de 210 mil bebés durante los primeros 28 días de vida por causa de los defectos congénitos. De las niñas y niños que sobreviven sólo se llega a conocer la causa de su condición en 40 a 50 por ciento de los casos. Debido a que la genética desempeña un papel importante en este problema de salud, resulta vital conocer los factores de este tipo que tienen un impacto en el desarrollo embrionario, con el objetivo de comprender su relación con los DC.

Tal es el caso del trabajo que realiza Fernando López Casillas, investigador del Instituto de Fisiología Celular (IFC) y experto en biología del desarrollo, relacionado con el control genético de los procesos mediante los cuales los organismos crecen y se desarrollan. En un estudio reciente, el científico y su equipo reportaron que la ausencia de la proteína betaglicano retrasa la formación de la columna vertebral en el embrión del pez cebra.

El betaglicano, también llamado receptor tipo 3 del TGF-ß (Tgfbr3), funciona como uno de los receptores del factor transformante de crecimiento beta (TGF-ß) y puede modular su interacción con otros receptores. Como resultado de esta interacción, se desencadena una serie de mecanismos que permiten la regulación de procesos celulares como la proliferación y diferenciación celular, importantes en la formación y desarrollo del embrión.

Alteraciones relevantes

Toda proteína en nuestro organismo proviene de un gen. Por lo tanto, cuando se trata de estudiar el impacto fisiológico de un elemento como el Tgfbr3 se recurre a aplicar técnicas de manipulación genética que interfieran con la expresión de ese gen, de modo que se disminuya la concentración de la proteína, o directamente se elimine. Estudios previos al de López Casillas habían encontrado alteraciones importantes que incluso ocasionaron la muerte de embriones de ratones que carecían de betaglicano. Estos hallazgos se corroboraron cuando el equipo forzó la disminución del betaglicano en embriones del pez cebra, causándoles defectos en la formación de la vasculatura embrionaria.

Sabiendo lo anterior, López Casillas y su equipo se propusieron evaluar los efectos de la eliminación del gen Tgfbr3 y, con este propósito, utilizaron CRISPR-Cas9 para “noquearlo” en el pez cebra o Danio rerio, un modelo que ha ganado prominencia en la investigación debido a la gran facilidad de monitoreo del embrión bajo el microscopio durante el desarrollo embrionario temprano, entre otras características.

“En ratones, la fase embrionaria ocurre en el útero y, por ende, si se quieren observar los efectos de una mutación en el embrión hay que sacrificar a la madre, obteniendo sólo una ‘foto instantánea’ del embrión. En cambio, con el pez cebra este proceso ocurre fuera de la madre y se puede ver a lo largo del tiempo de manera continua”, explica López Casillas.

Algo que sorprendió al grupo de científicos, cuenta el investigador, es que a diferencia de los efectos letales que ellos habían reportado cuando se disminuía el nivel de expresión de betaglicano (knock-down), el equipo del IFC no encontró ningún tipo de alteración evidente en el desarrollo de los peces cebra con ausencia total del betaglicano (knock-out); estos animales se desarrollaban hasta llegar a su vida adulta sin complicaciones.

Eso podría deberse a la activación por parte del organismo de un “plan b” ante la ausencia de la proteína. Una especie de mecanismo de compensación genética: “Cuando un gen se elimina, ciertos genes que tienen parecido funcional y estructural se sobreexpresan y, por lo tanto, pareciera no tener efectos fisiológicos y tener un desarrollo normal”, indica el investigador.

Para continuar indagando sobre el papel del betaglicano, el equipo se centró en estructuras que se caracterizaran por una alta expresión de este receptor, como la notocorda, una estructura embrionaria tubular que participa en el desarrollo de diversos órganos y estructuras como la columna vertebral. Así fue que optaron por evaluar el tiempo de mineralización de las vértebras en el pez, un fenómeno que se conoce ampliamente. Éste comienza con la formación de anillos alrededor de la notocorda en los cuales se depositan minerales para la posterior generación del hueso, también conocidos como cordocentros.

Resultados sorprendentes

A decir del investigador, los resultados fueron sorprendentes: en los peces nulos para betaglicano hubo un retraso en la aparición de los cordocentros. Dicho en otras palabras, la formación de las vértebras en mutantes de pez cebra (sin betaglicano) requirió más tiempo de lo normal. Aunque al final las vértebras de estos peces se desarrollaron de manera normal y no presentaron malformaciones en su vida adulta, esto confirmaría que el betaglicano es necesario para que la formación de la columna vertebral ocurra en el tiempo previsto.

“Sin el betaglicano, se entorpece la función del TGF-ß, que es necesaria para la correcta mineralización de la cordocentra, como lo demostramos en el mismo trabajo”, dice López Casillas. Esto podría retrasar o impactar procesos como el de la formación de la columna vertebral. “Las razones que explican las diferencias entre el knock-down y el knock-out del betaglicano son investigadas actualmente en nuestro laboratorio y nos recuerdan que los genes no son destino ineluctable y sus efectos fenotípicos resultan de muchas y complejas interacciones en el organismo”, comenta.

El trabajo realizado por el investigador y su equipo, que ocupa la portada de la revista Developmental Dynamics publicada en enero de este año, aporta conocimiento para la comprensión de los elementos que participan en los procesos celulares durante el desarrollo embrionario.

En un futuro, lo anterior podría generar interés en otros grupos de investigación que busquen alguna aplicación terapéutica vinculada al desarrollo embrionario.