En el IFC revelan nuevas funciones de los glóbulos rojos

Prácticamente todo lo que nos constituye, desde los ojos y cabello hasta los pulmones e hígado, es producto de la transcripción y la traducción de nuestro genoma, dos procesos mediante los cuales las células transcriben la información genética para crear proteínas con funciones específicas.

Esa sofisticada transformación inicia en el núcleo de nuestras células, donde el ácido desoxirribonucleico, mejor conocido como ADN, le “da” las instrucciones al ácido ribonucleico (o ARN) para elaborar todas las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar.

Dependiendo de cómo está acomodada en el espacio esa información genética, las instrucciones van a ser distintas: un acomodo propiciará la creación de neuronas; otro generará células de la piel; uno más, las del hígado, etcétera.

Andrés Penagos-Puig, quien recientemente obtuvo su doctorado en Ciencias Bioquímicas en el Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, se dedica a estudiar esa organización. Y para explicarlo, el científico usa una metáfora:

“Una forma de verlo son los muebles de un departamento. Podemos tener ciertos muebles y colocarlos de alguna manera para crear ambientes como sala, cocina, etcétera. Y podemos tener otro con exactamente los mismos muebles, pero acomodados de otra forma con espacios distintos. Esto es un poco lo que hacen las células cuando desarrollan distintas funciones”, menciona.

Como parte de su trabajo de doctorado, desarrollado en el grupo que encabeza Mayra Furlan Magaril en el IFC, Penagos se propuso entender qué pasa con los genes que no tienen una función transcripcional, es decir, que no tienen o en los que no funcionan las instrucciones para generar proteínas con funciones específicas. “Siguiendo la metáfora del departamento: ¿qué pasa con los muebles de mi departamento si yo ya no vivo ahí tres años? ¿Siguen organizados o ya no? ¿Importa si están acomodados como yo les dejé o ya no?”, pregunta el joven investigador.

De todas las células en las que es posible estudiar cómo el acomodo del genoma determina proteínas con ciertas funciones, Andrés Penagos eligió analizar los eritrocitos de pollo (también conocidos como glóbulos rojos), células altamente especializadas encargadas de transportar el oxígeno por el torrente sanguíneo.

“Generalmente se piensa que estas células transportan oxígeno y ya, que sólo para eso sirven –dice Penagos–, pero con mi trabajo descubrimos que hay nuevas funciones que no conocemos.”

En silencio

La organización del genoma dentro del núcleo de la célula es importante porque de eso depende la expresión génica, es decir, el proceso mediante el cual se “enciende” un gen en el ADN y se produce una proteína específica. Los genes se “prenden” y “apagan” según el organismo donde se encuentren, el ambiente donde sea necesaria su función o la situación celular en la que se requieran.

Típicamente, los genes se activan en el núcleo celular debido a que es una zona con altas cantidades de proteínas, capaces de estimular la transcripción o de activar al gen. “[En las células] la periferia del núcleo es un ambiente más represivo, donde los genes que no se activan y se mantienen en un estado silenciado” aclara Penagos-Puig.

Por ello, el lugar donde se encuentren los genes (dentro de la célula) es clave porque dependiendo de esto, se activará para cierta función y se apagará para otra. De hecho, apagar un gen es tan importante como encenderlo. Así lo explica Penagos: “si el gen está en un sitio en donde no se va a poder activar o encender, se queda reprimido. Por ejemplo, si se va a codificar una neurona, entonces el gen que codifica para crear un hepatocito –una célula de hígado– queda inactivo y alejado, pero, si hay que codificar un hepatocito entonces el gen se acerca a donde se prende. De esa manera el organismo regula cuándo activar o cuándo apagar un gen”.

Es lo que se conoce como silenciamiento epigenético, un mecanismo que tiene un papel decisivo en la regulación del desarrollo, en la diferenciación celular, y en los sistemas de defensa de un organismo vivo, pues se encarga de inhibir la expresión de genes de tal manera que controla su activación.

A Andrés Penagos le interesa entender ese sofisticado proceso de silenciamiento, y responder qué pasa con la organización de un genoma que ya no da instrucciones para producir proteínas, ¿se mantiene, desaparece o se transforma?

Las ventajas de no tener núcleo

A pesar de que los eritrocitos tienen prácticamente la misma función en todos los organismos –transportar oxígeno a través de la sangre–, hay diferencias importantes entre mamíferos y no mamíferos.

En la mayoría de los mamíferos, las células que dan origen a los glóbulos rojos atraviesan un proceso de “enucleación”. Esto significa que en el proceso de división celular, se genera una célula sin núcleo que seguirá con el proceso de maduración para convertirse en eritrocito y, la parte que se queda con el núcleo y muy poco citoplasma (un pirenocito) será absorbida por un macrófago, es decir, desaparece.

“En el caso particular de los mamíferos, los eritrocitos se deshacen de su ADN; mientras está madurando la célula liberan el ADN y son células que ya no tienen ADN, ya no tienen núcleo”, dice Penagos.

Lo anterior tiene varias ventajas: al ser células sin núcleo, los eritrocitos son pequeños y con más flexibilidad que otras que sí lo tienen. Sus características son perfectas para transportar oxígeno porque les permiten viajar por los capilares –los vasos sanguíneos más pequeños del organismo– y tener una mayor fluidez en la circulación. Además, la ausencia de núcleo permite que haya más espacio y, por ende, más hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno desde los pulmones a los órganos y tejidos.

Pero pasa algo distinto en los vertebrados no mamíferos como peces, anfibios, reptiles y aves, en los que los eritrocitos mantienen el núcleo a lo largo de su vida y conservan todo el ADN en un estado que aparentemente está inactivo. “Ellos sí se quedan con el departamento y los muebles, pero parece que nunca lo están usando. Aprovechando ese modelo nos centramos en responder cómo se organiza este genoma que no tiene una función transcripcional, al menos no tan marcada como los otros tipos celulares”.

Así que Penagos eligió los eritrocitos de pollo para estudiar a detalle por qué y para qué mantenían el núcleo a pesar de que estuviera inactivo. La pregunta es intrigante: ¿para qué conservar algo que ya no usas?

Más allá de transportar oxígeno

En el Laboratorio de Topología Genómica, Penagos junto con Furlan se dedicaron a generar datos por medio de técnicas de secuenciación masiva. “La técnica que usamos se llama Hi-C, que es de captura de conformación de cromosomas (…) y se basa en calcular la probabilidad de que dos secuencias de ADN estén juntas en el espacio”, apunta Penagos.

El genoma del pollo tiene dos copias de cada cromosoma (el paterno y el materno) por lo que se le denomina diploide, mide cerca de 2.2 gigabases –un gigabase equivale a 1,000 millones de bases y es la unidad de medida usada para designar la longitud del ADN–. Esto equivale a 72 centímetros, más o menos la extensión de un cable de carga estándar para un celular. Esos 72 cm deben caber y acomodarse en el minúsculo núcleo celular (que mide 12 micrómetros, cien veces más de lo que mide el virus SARS-CoV-2), por lo que el ADN se dobla y se despliega. Esto permite que, a pesar de su tamaño, dos o más partes de su cromosoma se toquen.

“Entonces tomamos fotos para inferir si se están contactando, lo que indicaría que de alguna forma la molécula se dobló. La técnica Hi-C hace esto en millones de células y estima qué tan frecuente es que se contacten, le da un número a esa frecuencia y así es como podemos inferir en las células cuándo se contactan espacialmente.”

La técnica que utilizan los investigadores del IFC ayuda a saber qué genes están activos, pues estos suelen tener muchos contactos con otras zonas del genoma en comparación con los inactivos. Por ejemplo, un gen activo se contacta con otro que también está activo o con alguna zona con muchas proteínas activadoras (factores transcripcionales). De este modo, se forma una red entre genes activos que les ayuda a mantenerse en ese estado y a potenciar su actividad. Los genes que no están activos no tienen tantos contactos y tienden a contactar otros genes o zonas inactivas. El mecanismo de contacto entre genes es muy importante para la célula porque define cuál gen se activa y cuál no.

Así que los investigadores analizaron todos los datos de los eritrocitos de pollo esperando encontrar, siguiendo la analogía, los muebles en desorden. “Creíamos que el ADN no estaría organizado, porque el genoma ya no tiene una función aparentemente, ya no se activa ni se apaga. Entonces pensamos: al ya no ser necesario regularlo, a lo mejor las células se deshacen de todo y el genoma está desorganizado”, dice Penagos.

Para su sorpresa, encontraron algo diferente: “Hallamos partes del genoma que no están organizadas, al menos no como una célula normal, pero hay otras zonas que permanecen estructuradas (en las que) sigue habiendo un control sobre algunos genes: hay control en qué parte del genoma se encuentran o con qué otro gen está teniendo contacto. Analizar cuáles son esos genes o para qué sirven nos da idea de las funciones que no sabíamos que tenían los eritrocitos”.

Una de esas funciones tiene que ver con el sistema inmune. “Encontramos que algunos genes permanecen abiertos y son principalmente los involucrados en la reactivación transcripcional, es decir, ayudan a la célula a activar su genoma y, en segunda medida, son genes inmunes que pueden iniciar una respuesta a estímulos. Si el genoma se compacta mucho y se hace chiquito, las proteínas que tienen que entrar y activarlo no podrán hacerlo porque está muy compacto. Pero cuando tiene una disposición un poco más laxa, es más fácil que los factores de transcripción encuentren al gen y lo activen”.

Eso significa que el genoma, a pesar de parecer inactivo, puede activarse para otra función, más allá de transportar oxígeno. “Encontramos genes con respuesta inmune que siguen estando, en este estado más abierto. Creemos que pueden indicar que el eritrocito puede responder y montar una respuesta inmune ante ciertos estímulos y es algo que estamos interesados en probar”, dice Penagos. En otras palabras, y cerrando la metáfora del principio: el departamento conserva los muebles pero deja la puerta abierta para que entren personas que puedan volver a activarlos y usarlos.