Mutante de toxina de veneno de alacrán detiene metástasis

A partir de una de las toxinas más potentes encontradas en la naturaleza, el Instituto de Química de la UNAM desarrolló una doble mutante de tamapina que inhibe la migración de células metastásicas, fase responsable de la muerte de personas con cáncer.

La tamapina (un péptido pequeño formado por 31 aminoácidos) es una toxina del veneno de alacrán rojo (Mesobuthus tamulus) de la India, que causa una alta mortalidad en ese país.

Mediante resonancia magnética nuclear (RMN) e ingeniería genética, el grupo del doctor Federico del Río Portilla y la M en C Marlen Mayorga Flores desarrollaron un derivado de la tamapina, más eficiente que la toxina del alacrán rojo en la inhibición de los canales SK3.

Tamapina y los canales SK

La RMN, la mejor técnica que permite conocer a nivel atómico las estructuras de toxinas de venenos de artrópodos, les permitió determinar la estructura molecular de la tamapina.

A la tamapina, como a otras toxinas de veneno de arácnidos, se les conoce también como neurotoxinas porque bloquean o regulan los canales iónicos de sodio (Na) y potasio (K).

Con la ingeniería genética, además de obtener cantidades apreciables de tamapina, se pueden hacer mutantes (modificaciones estructurales a la neurotoxina) para conocer si tienen nuevos efectos sobre las células y organismos, al igual que comprender sus mecanismos de acción sobre diferentes blancos moleculares.

Las células —dice del Río— tienen muchos canales. “Imagina: una célula es como un globo con muchos agujeros”. Por ellos pasan todos sus nutrientes: iones (sodio, potasio, cloruro, magnesio… ), aminoácidos e incluso agua, que alimentan y le dan energía a la célula para que realice sus funciones.

Los SK “son canales de potasio de baja conductancia dependientes de calcio”. S por conductancia baja y K por potasio. A esa familia pertenecen los SK2 y SK3, canales iónicos que pueden estar en las células de todo el cuerpo, preferentemente en el Sistema Nervioso. Entre las funcionalidades que ejercen en en distintos tipos de células del cuerpo, los canales SK también están ampliamente involucrados en los procesos de memoria y aprendizaje.

Una doble mutante más bloqueadora

La tamapina bloquea selectivamente los SK, en particular es una excelente bloqueadora de los canales SK2 y muy buena en los canales SK3, apunta del Río.

Algunas células cancerígenas en proceso de migración poseen canales SK3, mismos que detonan la fase inicial de la metástasis. Un grupo francés (con el cual se colabora) descubrió que al inhibir esos canales, se inmovilizan estas células cancerígenas.

Por eso, una meta de los investigadores del IQUNAM era bloquear más eficientemente los canales SK3 con un mutante de tamapina, para impedir la migración de células metastásicas; ya que la tamapina no tiene esta capacidad.

“En nuestro grupo —dice del Río— estudiamos diferentes mutantes de la tamapina con el fin de encontrar un derivado de la toxina del alacrán rojo que inhibiera de manera más eficiente los canales SK3 y, de ser posible, que disminuyera la actividad sobre el canal SK2”.

Con ese cometido, Marlen Mayorga Flores, estudiante de doctorado, estudió más de doce mutantes de la tamapina y logró encontrar una doble mutante con tres resultados relevantes:

1. Es capaz de bloquear más eficientemente el canal SK3; 2. reduce la eficiencia del bloqueo de los canales SK2; y 3. inhibe la migración de células metastásicas que tienen canales SK3.

El primer resultado indica que con muy poca cantidad de toxina mutante, se logra un mejor efecto.

¿Cuánto es poca cantidad? El taxol, uno de los compuestos anticancerígenos más usados en las quimioterapias, para inhibir el 50 por ciento de ciertas células cancerígenas —explica del Río— se requiere de una concentración 5 nM (nano molar). La apamina (toxina del veneno de abeja) bloquea el 50 por ciento de la corriente del canal SK3 a una concentración de 1 nM. En cambio, la doble mutante de la tamapina para bloquear el 50 por ciento de los canales SK3 se requiere una concentración de tan solo 0.3 nM.

“De los puntos uno y dos, vemos que este nuevo compuesto es más específico para bloquear canales SK3 y menos para los SK2. Esto es de particular interés para su aplicación como fármaco”.

Con base en el tercer punto, dice el investigador el IQUNAM, se tienen esperanzas de contar con un fármaco que inhiba la migración de células metastásicas para ayudar a las personas con algunos tipos de cáncer en las fases graves de la enfermedad.

Acción adicional contra cáncer

La eficacia de la doble mutante de tamapina fue corroborada por Marlen Mayorga Flores en líneas celulares cancerígenas, durante una estancia en la Universidad de Tours, Francia.

Un siguiente paso en el largo camino para llegar a tener un fármaco, será probarla en un modelo experimental animal (ratones), para descartar que la tamapina mutante no atraviese la barrera hematoencefálica y corroborar su efecto inhibitorio. “De esta forma evitamos que la doble mutante actúe sobre las neuronas del cerebro”.

Si llegara a funcionar, considera del Río, se tendría que usar mezclado con otros productos de quimioterapia para detener la metástasis de aquellas células con canales SK3 que están migrando del tumor principal hacia el resto del cuerpo.

“No sería la cura —aclara—, sino una acción adicional que se tendría que promover cuando el cáncer está en su fase avanzada, para inmovilizar y evitar que migren esas células por todo el cuerpo”.

Finalmente, el doctor Federico del Río Portilla señala que los resultados sobre la mutante de tamapina y su eficaz bloqueo del canal SK3 asociado al inicio de la metástasis, se encuentran en proceso de patentamiento y publicación.